Sie wurde im Auftrag von König D. Manuel I. erbaut, um die Kirche Nossa Senhora do Calhau in der ersten Pfarrei der Insel zu ersetzen, da sie bereits zu klein war, um so viele Gläubige zu beherbergen. Die neue Kirche Santa Maria oder 'Große Kirche', wie sie damals genannt wurde, wurde der Unserer Lieben Frau von der Himmelfahrt gewidmet und nahm einen Bereich des historischen Zentrums ein, der damals als Largo do Duque bekannt war.

Im Jahr 1493 begonnen und am 18. Oktober 1517 geweiht, wurde die Kirche von Papst Leo X. zur Kathedrale erhoben, der das Bistum Funchal einrichtete, damals das größte Bistum der Welt, da es alle von den Portugiesen entdeckten Gebiete vom Brasilien bis nach Japan umfasste.

Die Kathedrale war das emblematischste Werk der manuelinischen Periode, das auf der Insel Madeira erbaut wurde, und ist dem Talent des Architekten Pêro Anes, dem Meister der königlichen Werke, zu verdanken. Praktisch unverändert seit ihrer Gründungszeit, hat sie eine einfache Fassade mit einem gotischen Portal mit feinen Archivolten.

Das Innere des Gebäudes zeigt eine Struktur im Stil des Bettelordensgotik und einen Grundriss im lateinischen Kreuz. Besonders hervorzuheben ist die bemerkenswerte Decke aus Alfarge - eine der schönsten in Portugal, aus Madeira-Zedernholz gefertigt und im Mudéjar-Stil mit Vergoldungen und Elfenbeineinlagen verziert - sowie die Altäre aus dem 16. Jahrhundert und die Fliesen aus dem 18. Jahrhundert. Der Chorstuhl des Hauptaltars zeigt Heilige, Propheten und Apostel in Gewändern des 16. Jahrhunderts, sowie Details, die das Leben auf Madeira feiern, wie Engel, die Bananenbündel und Weinschläuche tragen.

Die Kathedrale beherbergt eine Reihe von Schätzen von großer Schönheit und historischem Wert, einige von ihnen sind im Museum für Sakrale Kunst ausgestellt, wie das große Prozessionskreuz aus vergoldetem Silber, das von König D. Manuel I. gestiftet wurde und als eines der Meisterwerke der portugiesischen Goldschmiedekunst gilt.