Dotada de una ubicación geográfica estratégica, las poblaciones humanas han buscado establecerse en esta región desde tiempos remotos. Las excavaciones realizadas en el Castillo Viejo, donde se encuentran las ruinas romanas de Miróbriga, demuestran que la región estuvo habitada desde la Prehistoria.

Originalmente poblado pre-celta, aglomerado urbano celta, fue romanizado hasta el período post-imperial, concretamente desde el siglo I a.C. hasta el siglo V d.C. A pesar de que durante la época celta ya existían relaciones con otros pueblos peninsulares, concretamente al sur, fue con los Romanos que el día a día del poblado fue revitalizado, convirtiéndose incluso en la principal ciudad romana de la costa occidental al sur del Tajo. Salatia Imperatoria o Mirobriga Celtici (los estudiosos se dividen en la designación) poseía un foro con su templo, imponentes termas o baños y (a 1 km de distancia) el único hipódromo romano conocido en Portugal.

Fue alrededor del año 712 y ya después del declive de Miróbriga que los moros alcanzaron el territorio, edificando el castillo en la colina enfrente; se piensa incluso que el nombre Kassem estará ligado al alcaide moro. La ocupación mora se prolongó hasta el siglo XII y muchas batallas por la reconquista se libraron en el territorio hasta que, en 1217, volvió definitivamente a posesión de los cristianos, habiendo confirmado D. Afonso II la donación de su padre a la Orden de los Espatarios.

El burgo medieval de Sant’Iago de Kassem ya era de gran importancia en el siglo XIII, con responsables políticos y administrativos de primera categoría (pretores, alguaciles, jueces, alcaides, almoxarifes). Considerada oficialmente villa en 1186, recibió su primera carta de foral, por orden del rey D. Dinis. Entre 1315 y 1336, por donación de D. Dinis, la villa y el castillo pasaron a pertenecer a la princesa D.ª Vetácia, aya y amiga de la reina Santa Isabel, habiendo regresado a la Orden de Santiago tras la muerte de su propietaria. El primer comendador de la villa por la Orden fue Carlos Pessanha. En 1383-85, Sant’Iago de Kassem toma voz a través del Maestre de Aviz, por los intereses nacionales, contra la sumisión al extranjero.

Santiago do Cacém se convirtió en sede de concelho en 1512, fecha en que le fue concedida por D. Manuel I la carta de foral. En 1594, la villa y el castillo fueron donados por D. Felipe II a los Duques de Aveiro. En 1759, pasó a pertenecer a la Corona y, en 1832, definitivamente al Estado. Del concelho formaron parte las freguesias de Santa Catarina do Vale, Melides, Vila Nova de Milfontes y la actual ciudad de Sines, autónoma a partir de 1834. Actualmente tiene 8 freguesias, incluyendo la histórica villa de Alvalade, poseedora de foral manuelino.
Tras la notable expansión urbana que presentó en el siglo XVIII, el concelho se afirmó destacadamente en la región durante las invasiones francesas, discrepando de las juntas de Beja y Faro y procurando concentrar en la zona de Melides / Comporta / Alcácer, considerada el punto estratégico de defensa del Alentejo, el mayor número posible de hombres armados.

En el siglo XIX, en la época de los mayorazgos, Santiago do Cacém era una pequeña corte, donde los señores de la tierra practicaban el lujo y la ostentación. Las opulentas casas de los condes de Bracial, de La Cerda, de Beja, del capitán-mor, de los condes de Avillez, Fonseca Achaiolli y otras dominaban la villa y otras tierras alentejanas. Los siguientes hechos traducen no solo la riqueza de los Señores, sino también el ascenso de la vida floreciente y pintoresca de la primera mitad del siglo XX a los aspectos destacados del país: - En 1895 llega a Portugal el primer automóvil. Es propiedad del Conde de Avilez, de Santiago do Cacém; - El primer Rolls Royce que llegó a Portugal, también llegó a Santiago do Cacém, propiedad de José Sande Champalimaud; - El registro n.º 1 para automóviles, expedido por el Ministerio de Obras Públicas en 1904, es para Santiago do Cacém, a nombre de Augusto Teixeira de Aragão.

En este período de desarrollo económico, junto con técnicas innovadoras de explotación agropecuaria (cereales, frutas y corcho, fundamentalmente, y ganado caballar, mular, asnal, bovino, ovino, caprino, porcino), también se desarrolló la industria y el comercio (corcho, herrería, molienda, etc.). Tras 40 años de estancamiento, el concelho experimentó en la década de 70 una nueva fase de expansión urbana, la mayor de siempre, pero ahora planificada y ordenada.

Vista desde lo alto del castillo, desde el Paseo de las Romeirinhas, que rodea la fortaleza, el paisaje que rodea Santiago es deslumbrante. En el interior, la iglesia matriz, reconstruida tras el terremoto de 1755, integra elementos del templo anterior, gótico, mandado construir por la Orden de Sant’Iago de la Espada.